Nectin-4 (基因名稱(chēng)PVRL4，脊髓灰質(zhì)炎病毒受體4), 是一種分子量為66kd的跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白樣分子的Nectins家族。Nectins家族共含有4個(gè)成員，Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4，均為單次跨膜蛋白，屬于 Ca 2+不依賴(lài)性免疫球蛋白樣分子。該細(xì)胞黏附分子家族具有相似的結(jié)構(gòu)，由胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞質(zhì)尾組成。胞外結(jié)構(gòu)域包含三個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域：一個(gè)膜遠(yuǎn)端IgV結(jié)構(gòu)域，兩個(gè)IgC 結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可與多種生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和 Erb-b2 受體酪氨酸激酶，這可能對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和凋亡產(chǎn)生重大影響。

胞質(zhì)尾的C端都包含一個(gè)afadin (一種 F-肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白)結(jié)合基序，與Nectin-4不同的是，Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3的afadin結(jié)合基序都是保守序列 Glu/Ala-X-Tyr-Val，可與 afadin的PDZ 結(jié)構(gòu)域結(jié)合；而Nectin-4可通過(guò)其C末端的 Gly-His-Leu-Val 基序與銜接分子afadin結(jié)合。當(dāng)Nectins與銜接分子afadin結(jié)合后，afadin會(huì)結(jié)合并募集絲狀肌動(dòng)蛋白組件 (F-actin)，從而促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附。Nectin家族與鈣黏著蛋白共同作用，對(duì)粘著連接和緊密連接的產(chǎn)生和維持具有顯著影響，它們調(diào)節(jié)多種細(xì)胞行為，包括細(xì)胞粘附、生長(zhǎng)、分化、遷移和凋亡。

Nectin-4與腫瘤

Nectin-4在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，但成年人的正常組織中通常表達(dá)較低，且在各種癌細(xì)胞上表達(dá)較高，比如宮頸癌、尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、頭頸癌、胰腺癌等，主要通過(guò)激活PI3K/Akt途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲等。

Nectin-4的藥物研發(fā)進(jìn)展

全球第一款已上市的Nectin-4 ADC產(chǎn)品Padcev在2023年銷(xiāo)售收入超10億美金，使得Nectin-4也成為了ADC的新興靶點(diǎn)，越來(lái)越多的藥企紛紛布局Nectin-4靶點(diǎn)。目前，Nectin-4靶點(diǎn)的藥物以抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC，又叫抗體偶聯(lián)藥物)為主。